Voriconazol
C16H14F3N5O 349,31
4-Pyrimidinethanol, α-(2,4-Difluorphenyl)-5-Fluor-β-methyl-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-, (αR,βS)-;
(αR,βS)-α-(2,4-Difluorphenyl)-5-Fluor-β-methyl-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-4-Pyrimidinethanol
[137234-62-9].
DEFINITION
Voriconazol enthält 97,5 % NLT und 102,0 % NMT von Voriconazol (C16H14F3N5O), berechnet auf wasserfreier und lösungsmittelfreier Basis.
IDENTIFIZIERUNG
A. INFRAROT-ABSORPTION<197K>
B. Die Retentionszeit des Hauptpeaks der Probenlösung entspricht der der Systemeignungslösung A, wie sie im Test für die mit Voriconazol verwandte Verbindung B erhalten wurde.
TEST
VERFAHREN
Puffer: 1,9 g/L Ammoniumformiat in Wasser. Mit Ameisensäure einen pH-Wert von 4,0 einstellen.
Mobile Phase: Acetonitril, Methanol und Puffer (15:30:55)
Standardlösung: 25 μg/ml USP Voriconazol RS in der mobilen Phase. [HINWEIS-Bei Bedarf zum Auflösen beschallen.]
Probenlösung: 25 μg/ml Voriconazol in der mobilen Phase. [HINWEIS-Bei Bedarf zum Auflösen beschallen.]
Chromatographisches System
(Siehe Chromatographie<621>, Systemeignung.)
Modus: LC
Detektor: UV 256 nm
Säule: 3,9 mm × 15 cm; 4-μm Packung L1
Säulentemperatur: 35°
Flussrate: 1 ml/min
Injektionsgröße: 20 μL
Systemtauglichkeit
Beispiel: Standardlösung
Tailing-Faktor: NMT 2,0
Säuleneffizienz: NLT 3500 theoretische Böden
Relative Standardabweichung: NMT 1,0 %
Analyse
Proben: Standardlösung und Musterlösung
Berechnen Sie den prozentualen Anteil von Voriconazol (C16H14F3N5O) in der eingenommenen Portion Voriconazol:
Ergebnis = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = Spitzenreaktion der Probenlösung
rS = Spitzenreaktion der Standardlösung
CS = Konzentration von USP Voriconazol RS in der Standardlösung (μg/ml)
CU = Konzentration von Voriconazol in der Probenlösung (μg/ml)
Akzeptanzkriterien: 97,5 % bis 102,0 % auf wasserfreier und lösungsmittelfreier Basis
VERUNREINIGUNGEN
SCHWERMETALLE, Methode II<231>: NMT 10 ppm
RÜCKSTAND BEI DER ZÜNDUNG<281>: NMT 0,1 %
VORICONAZOL-VERWANDTE VERBINDUNGEN C UND D
Mobile Phase und chromatographisches System: Gehen Sie wie im Test beschrieben vor
Systemgeeignete Lösung: 0,25 μg/ml USP Voriconazole RS
Standardlösung: jeweils 2,5 µg/ml USP Voriconazol RS, USP Voriconazole Related Compound C RS und USP Voriconazole Related Compound D RS in der mobilen Phase. [HINWEIS-Bei Bedarf zum Auflösen beschallen.]
Probenlösung: 500 µg/ml Voriconazol in der mobilen Phase. [HINWEIS-Bei Bedarf zum Auflösen beschallen.]
Systemtauglichkeit
Beispiele: Systemeignungslösung und Standardlösung
Eignungsanforderungen
Tailing-Faktor: NMT 2,0 für den Voriconazol-Peak, Standardlösung
Säuleneffizienz: NLT 3500 theoretische Böden für den Voriconazol-Peak, Standardlösung
Relative Standardabweichung: NMT 10,0 %, Systemeignungslösung
Analyse
Proben: Standardlösung und Probenlösung. Berechnen Sie den Prozentsatz der mit Voriconazol verwandten Verbindung F RS. Lösen Sie 50 % Verbindung C und Voriconazol-verwandte Verbindung D in der eingenommenen Portion Voriconazol auf:
Ergebnis = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = Spitzenreaktion der mit Voriconazol verwandten Verbindung C oder der mit Voriconazol verwandten Verbindung D aus der Probenlösung
rS = Spitzenreaktion der mit Voriconazol verwandten Verbindung C oder der mit Voriconazol verwandten Verbindung D aus der Standardlösung
CS = Konzentration der USP-Voriconazol-verwandten Verbindung C RS oder der USP-Voriconazol-verwandten Verbindung D RS in der Standardlösung (µg/ml)
CU = Konzentration von Voriconazol in der Probenlösung (µg/ml)
Berechnen Sie den Prozentsatz aller nicht näher bezeichneten Verunreinigungen in der eingenommenen Portion Voriconazol:
Ergebnis = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = Spitzenreaktion jeder einzelnen Verunreinigung aus der Probenlösung
rS = Spitzenreaktion von Voriconazol aus der Standardlösung
CS = Konzentration von USP Voriconazol RS in der Standardlösung (µg/ml)
CU = Konzentration von Voriconazol in der Probenlösung (µg/ml)
Akzeptanzkriterien: Siehe Tabelle 1.
Tabelle 1
Name Akzeptanzkriterien für relative Retentionszeit, NMT (%)
Voriconazol-verwandte Verbindung Ca 0,26 0,2
Voriconazol-verwandte Verbindung Db 0,61 0,1
a 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon
b (2RS,3SR)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol.
c Spitzenwerte unter 0,05 % werden ignoriert
d Einschließlich der mit Voriconazol verwandten Verbindung B und der mit Voriconazol verwandten Verbindung F.
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Name Akzeptanzkriterien für relative Retentionszeit, NMT (%)
Voriconazol 1,0 -
Jede nicht näher bezeichnete Verunreinigungc - 0,1
Gesamtverunreinigungen - 0,5
a 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon.
b (2RS,3SR)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol.
c Spitzenwerte unter 0,05 % werden ignoriert
d Einschließlich der mit Voriconazol verwandten Verbindung B und der mit Voriconazol verwandten Verbindung F.
VORICONAZOL-VERWANDTE VERBINDUNG F
Natriumhydroxidlösung: 470 g/L Natriumhydroxid in Wasser
Mobile Phase: Methanol, Wasser und Natriumhydroxidlösung (500: 1500: 0,175). [HINWEIS-Minimieren Sie die Carbonatbildung in der mobilen Phase, indem Sie Methanol und Wasser vor dem Mischen entgasen.]
Unterdrückungslösung: 12 mM Schwefelsäure in Wasser
Chlorid-Stammlösung: 85 µg/ml Natriumchlorid in Wasser
Standard-Stammlösung: 250 µg/ml USP
Voriconazol-verwandte Verbindung F RS. In 50 % des Endvolumens mit Methanol auflösen und mit der mobilen Phase auf das Volumen verdünnen.
Standardlösung: 5 µg/ml USP Voriconazole Related Compound F RS aus der Standard-Stammlösung in einer Mischung aus Methanol und mobiler Phase (50:50)
Systemeignungslösung A: 5 µg/ml USP Voriconazole Related Compound F RS aus der Standard-Stammlösung und 1,7 µg/ml USP Natriumchlorid RS in einer Mischung aus Methanol und mobiler Phase (50:50)
Systemeignung Lösung B: 2,5 µg/ml USP Voriconazole Related Compound F RS aus der Standardlösung in der mobilen Phase
Probenlösung: 5 mg/ml Voriconazol. In 50 % des Endvolumens mit Methanol auflösen und mit der mobilen Phase auf das Volumen verdünnen
Chromatographisches System
(Siehe Chromatographie<621>, Systemeignung.)
Modus: Ionenchromatographie/LC
Detektor: Leitfähigkeit mit Anionensuppressor
Säule: 4-mm × 5-cm Vorsäule und 4-mm × 25-cm Analysesäule; beide Verpackung L46
Säulentemperatur: 40°
Flussrate: 1 ml/min
Flussrate (für Anionensuppressor): 2 ml/min
Injektionsgröße: 20 µL
Systemtauglichkeit
Beispiele: Systemeignungslösung A und Systemeignungslösung B
[HINWEIS-Die relativen Retentionszeiten für Acetat-Ionen (nur zur Information), Voriconazol-verwandte Verbindung F und Chlorid-Ionen betragen 0,47, 1,0 bzw. 1,5.]
Eignungsanforderungen
Auflösung: NLT 3,5 zwischen der mit Voriconazol verwandten Verbindung F und den Chlorid-Peaks, Systemeignungslösung A
Tailing-Faktor: NMT 2.0, Systemeignungslösung B
Relative Standardabweichung: NMT 10,0 %, Systemeignungslösung B
Analyse
Proben: Standardlösung und Musterlösung
Berechnen Sie den Prozentsatz der mit Voriconazol verwandten Verbindung F in der eingenommenen Portion Voriconazol:
Ergebnis = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = Spitzenreaktion der mit Voriconazol verwandten Verbindung F aus der Probenlösung
rS = Spitzenreaktion der mit Voriconazol verwandten Verbindung F aus der Standardlösung
CS = Konzentration der USP-Voriconazol-verwandten Verbindung F RS in der Standardlösung (µg/ml)
CU = Konzentration von Voriconazol in der Probenlösung (µg/ml)
Akzeptanzkriterien: NMT 0,1 %
VORICONAZOL-VERWANDTE VERBINDUNG B
Lösen Sie zunächst den Standard und die Probenmaterialien in 4 % des Endvolumens Acetonitril auf.
Puffer: 0,8 g/L Ammoniumacetat. Mit Eisessig einen pH-Wert von 5,0 einstellen.
Mobile Phase: Acetonitril und Puffer (18:82)
Systemgeeignete Lösung A: 500 µg/ml USP Voriconazole RS und 2,5 µg/ml USP Voriconazole Verwandte Verbindung B in der mobilen Phase
Systemgeeignete Lösung B: 0,25 µg/ml USP Voriconazol-verwandte Verbindung B RS in der mobilen Phase
Standardlösung: 2,5 µg/ml USP Voriconazole Related Compound B RS in der mobilen Phase
Probenlösung: 500 µg/ml Voriconazol in der mobilen Phase
Chromatographisches System
(Siehe Chromatographie<621>, Systemeignung.)
Modus: LC
Detektor: UV 256 nm
Säule: 4,6 mm × 25 cm; 5µm Packung L45
Säulentemperatur: 30°
Flussrate: 1 ml/min
Injektionsgröße: 20 µL
Systemtauglichkeit
Beispiele: Systemeignungslösung A und Systemeignungslösung B
[HINWEIS-Die relativen Retentionszeiten für Voriconazol und die mit Voriconazol verwandte Verbindung B betragen 1,0 bzw. 1,4.]
Eignungsanforderungen
Auflösung: NLT 4,0 zwischen den Peaks von Voriconazol und Voriconazol-verwandter Verbindung B, Systemeignungslösung A
Tailing-Faktor: NMT 2,0 für den Peak der Voriconazol-bezogenen Verbindung B, Systemeignungslösung A
Relative Standardabweichung: NMT 10,0 %, Systemeignungslösung B
Analyse
Proben: Standardlösung und Musterlösung
Berechnen Sie den Prozentsatz der mit Voriconazol verwandten Verbindung B in der eingenommenen Portion Voriconazol:
Ergebnis = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = Spitzenreaktion der mit Voriconazol verwandten Verbindung B aus der Probenlösung
rS = Spitzenreaktion der mit Voriconazol verwandten Verbindung B aus der Standardlösung
CS = Konzentration der mit USP Voriconazol verwandten Verbindung B RS in der Standardlösung (µg/ml)
CU = Konzentration von Voriconazol in der Probenlösung (µg/ml)
Akzeptanzkriterien: NMT 0,2 %
SPEZIFISCHE TESTS
BAKTERIELLER ENDOTOXINS-TEST<85>: Wenn auf dem Etikett angegeben ist, dass Voriconazol steril ist oder dass es bei der Herstellung injizierbarer Dosierungsformen einer weiteren Verarbeitung unterzogen werden muss, enthält es NMT 0,2 USP Endotoxin-Einheiten/mg Voriconazol.
STERILITÄTSTESTS<71>: Wenn auf dem Etikett angegeben ist, dass Voriconazol steril ist, erfüllt es die Anforderungen.
WASSERBESTIMMUNG, Methode I<921>: NMT 0,4 %
ZUSÄTZLICHE ANFORDERUNGEN
VERPACKUNG UND LAGERUNG: In gut verschlossenen Behältern aufbewahren und bei Raumtemperatur lagern.
KENNZEICHNUNG: Wenn es für die Herstellung injizierbarer Dosierungsformen vorgesehen ist, wird auf dem Etikett angegeben, dass es steril ist oder bei der Herstellung injizierbarer Dosierungsformen einer weiteren Verarbeitung unterzogen werden muss
USP-REFERENZSTANDARDS<11>
USP Endotoxin RS
USP Voriconazol RS
USP Voriconazol-verwandte Verbindung B RS
(2S,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-Fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol.
C16H14F3N5O 349,31
USP Voriconazol-verwandte Verbindung C RS
1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanon
C10H7N3OF2 223,18
USP Voriconazol-verwandte Verbindung D RS
(2RS,3SR)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(Pyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol.
C16H15F2N5O 331,32
USP Voriconazol-verwandte Verbindung F RS
{(1RS,4SR)-7,7-Dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl}methansulfonsäure.
C10H16O4S 232,30 2S (USP35)