CANDESARTAN CILEXETIL
Candesartanum cilexetili
C33H34N6O6 Herr 611
[145040-37-5]
DEFINITION
(1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl
2-Ethoxy-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat.
Inhalt: 99,0 Prozent bis 101,0 Prozent (wasserfreie Substanz).
PRODUKTION
Da N-Nitrosamine als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen eingestuft werden, sollte ihr Vorkommen in Candesartan Cilexetil vermieden oder so weit wie möglich begrenzt werden. Aus diesem Grund wird von Herstellern von Candesartancilexetil für den menschlichen Gebrauch erwartet, dass sie während ihres Herstellungsprozesses eine Bewertung des Risikos der Bildung und Kontamination von N-Nitrosamin durchführen; Wenn bei dieser Bewertung ein potenzielles Risiko festgestellt wird, sollte der Herstellungsprozess geändert werden, um die Kontamination zu minimieren, und eine Kontrollstrategie zur Erkennung und Kontrolle von N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Candesartan Cilexetil implementiert werden. Das allgemeine Kapitel 2.5.42. Zur Unterstützung der Hersteller steht N-Nitrosamine in Wirkstoffen zur Verfügung.
CHARAKTERE
Aussehen: weißes oder fast weißes Pulver.
Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, frei löslich in Methylenchlorid und schwer löslich in wasserfreiem Ethanol.
Es zeigt Polymorphismus (5.9).
IDENTIFIZIERUNG
Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie (2.2.24).
Vergleich: Candesartan Cilexetil CRS.
Wenn die erhaltenen Spektren Unterschiede aufweisen, lösen Sie die zu untersuchende Substanz und die Referenzsubstanz getrennt in wasserfreiem Ethanol R, verdampfen Sie zur Trockne und nehmen Sie mit den Rückständen neue Spektren auf.
TESTS
Verwandte Substanzen. Flüssigkeitschromatographie (2.2.29). Bereiten Sie die Lösungen unmittelbar vor der Verwendung vor.
Lösungsmittelmischung: Wasser R, Acetonitril R (40:60 V/V).
Testlösung. Lösen Sie 20 mg der zu untersuchenden Substanz in 50,0 ml des Lösungsmittelgemisches.
Referenzlösung (a). Verdünnen Sie 1,0 ml der Testlösung mit der Lösungsmittelmischung auf 100,0 ml. Verdünnen Sie 1,0 ml dieser Lösung mit der Lösungsmittelmischung auf 10,0 ml.
Referenzlösung (b). Lösen Sie 5 mg Candesartan Cilexetil für Systemeignung CRS (enthält die Verunreinigungen A, B und F) in der Lösungsmittelmischung und verdünnen Sie es mit der Lösungsmittelmischung auf 10 ml.
Referenzlösung (c). Lösen Sie 2,5 mg Candesartan Cilexetil zur Peakidentifikation CRS (enthält die Verunreinigungen G und H) in der Lösungsmittelmischung und verdünnen Sie es mit der Lösungsmittelmischung auf 5 ml.
Spalte:
- Größe: l = 0,15 m, Ø = 3,9 mm;
- stationäre Phase: endverkapptes Octadecylsilyl-Kieselgel für
Chromatographie R (4 μm).
Mobile Phase:
- mobile Phase A: Eisessig R, Wasser für
Chromatographie R, Acetonitril R (1:43:57 V/V/V);
- mobile Phase B: Eisessig R, Wasser für
Chromatographie R, Acetonitril R (1:10:90 V/V/V);
Zeit (Min.) Mobile Phase A (Prozent V/V) Mobile Phase B (Prozent V/V)
0 - 3 100 0
3 - 33 100 → 0 0 → 100
33 - 40 0 100
Flussrate: 0,8 ml/min.
Nachweis: Spektrophotometer bei 254 nm.
Injektion: 10 μL.
Identifizierung von Verunreinigungen: Verwenden Sie das mit Candesartancilexetil gelieferte Chromatogramm für die Systemeignung (CRS) und das mit der Referenzlösung (b) erhaltene Chromatogramm, um die Peaks aufgrund der Verunreinigungen A, B und F zu identifizieren. Verwenden Sie das mit Candesartan Cilexetil gelieferte Chromatogramm zur Peakidentifizierung (CRS) und das mit der Referenzlösung (c) erhaltene Chromatogramm zur Identifizierung der Peaks aufgrund der Verunreinigungen G und H.
Relative Retention in Bezug auf Candesartancilexetil
(Retentionszeit = ca. 11 Minuten): Verunreinigung G = ca. 0,2;
Verunreinigung A = ungefähr 0,4; Verunreinigung B = ungefähr 0,5;
Verunreinigung F = ungefähr 2,0; Verunreinigung H = ungefähr 3,5.
Systemeignung: Referenzlösung (b):
- Auflösung: mindestens 4,0 zwischen den Peaks aufgrund der Verunreinigungen A und B.
Grenzen:
- Korrekturfaktoren: Zur Berechnung des Gehalts multiplizieren Sie die Peakflächen der folgenden Verunreinigungen mit dem entsprechenden Korrekturfaktor: Verunreinigungen A und G = 0,7;
Verunreinigung H = 1,6;
- Verunreinigung B: nicht mehr als das Dreifache der Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm, das mit der Referenzlösung (a) erhalten wurde (0,3 Prozent);
- Verunreinigungen F, G: für jede Verunreinigung nicht mehr als das Doppelte der Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm, das mit der Referenzlösung (a) erhalten wurde (0,2 Prozent);
- Verunreinigungen A, H: für jede Verunreinigung nicht mehr als das 1,5-fache der Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm, das mit der Referenzlösung (a) erhalten wurde (0,15 Prozent);
- nicht spezifizierte Verunreinigungen: für jede Verunreinigung nicht mehr als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm, das mit der Referenzlösung (a) erhalten wurde (0,10 Prozent);
- insgesamt: nicht mehr als das Sechsfache der Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm, das mit der Referenzlösung (a) erhalten wurde (0,6 Prozent);
- Grenzwert außer Acht lassen: 0,5-fache Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm, das mit der Referenzlösung (a) erhalten wurde (0,05 Prozent).
Wasser (2.5.32): maximal 0,3 Prozent, bestimmt auf 60,0 mg.
Sulfatasche (2.4.14): maximal 0,1 Prozent, bestimmt auf 1,0 g.
TEST
0,500 g in 60 ml Eisessig R auflösen. Sofort mit 0,1 M Perchlorsäure titrieren und dabei den Endpunkt potentiometrisch (2.2.20) am 1. Wendepunkt bestimmen.
1 ml 0,1 M Perchlorsäure entspricht 61,1 mg C33H34N6O6.
VERUNREINIGUNGEN
Spezifizierte Verunreinigungen: A, B, F, G, H.
Andere nachweisbare Verunreinigungen (die folgenden Stoffe würden, wenn sie in ausreichender Menge vorhanden wären, durch einen der Tests in der Monographie nachgewiesen werden. Sie sind durch das allgemeine Akzeptanzkriterium für andere/nicht spezifizierte Verunreinigungen und/oder durch die allgemeine Monographie Stoffe für pharmazeutische Zwecke (2034) begrenzt. Es ist daher nicht erforderlich, diese Verunreinigungen zum Nachweis der Konformität zu identifizieren. Siehe auch 5.10. Kontrolle von Verunreinigungen in Stoffen für pharmazeutische Zwecke): C, D, E, I.
A. Ethyl 2-ethoxy-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat,
B. (1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-oxo-3-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-carboxylat,
C. (1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 3-[[2′-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-carboxylat,
D. (1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 3-[[2′-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-carboxylat,
E. (1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-ethoxy-1-[[2′-(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat,
F. (1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-ethoxy-1-[[2′-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat,
G. 2-Ethoxy-1-[[2′-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-Benzimidazol-7-Carbonsäure (Candesartan),
H. (1RS)-1-[[(Cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl 2-ethoxy-1-[[2′-[1-(triphenylmethyl)-1H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat
(N-Tritylcandesartan),
I. Methyl-2-ethoxy-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat.